Itachi est l'un des tout premier membre de l'Akatsuki que nous ayons vu. Il apparaît dans le manga pour la première fois juste après l'examen chūnin, accompagné de Kisame.
Originaire du village de Konoha, Itachi est le fils aîné de la famille Uchiha et le grand frère de Sasuke. Fils prodige, il obtint le grade de genin à l'âge exceptionnellement précoce de 7 ans, celui de chūnin à 10 ans et entra dans les ANBU à à peine 13 ans. Véritable génie, le jeune Itachi était promis à un brillant avenir et faisait la fierté de sa famille et de tous ses professeurs.
Son père Isachi, chef du clan Uchiha et chef de la police de Konoha, était extrêmement fier de lui. Itachi était le fils dont il avait toujours rêvé : rigoureux, respectueux, puissant, doué ; il n'avait d'yeux que pour lui (au détriment des efforts fournis par Sasuke). Particulièrement soucieux de son avenir et de sa progression au sein de la hiérarchie du village, Isachi n'hésitait pas à lui confier les missions les plus importantes.
Itachi était donc un ninja très demandé et toujours occupé : missions, rapport, entraînement. Cependant, en frère attentionné, il accordait tout de même un peu de son temps à Sasuke, lui prodiguant ça et là quelques conseils.
Jusque là, rien ne laisser présager que la famille Uchiha allait sombrer dans le chaos en même temps qu'Itachi allait sombrer dans la folie.
Quasiment du jour au lendemain, le comportement d'Itachi changea. Il devint froid et distant, se permettant même de désobéir à son père en ne se rendant pas aux réunions secrètes du clan. Son comportement était surprenant. Cette attitude finit tout de même par éveiller les soupçons après la découverte du corps de son meilleur ami Shisui Uchiha. Assassina déguisé en suicide, une enquête fut lancée. Immédiatement suspecté, Itachi perdit une première fois son sang froid en se battant contre les ninjas venus lui poser des questions. Il décréta alors qu'il n'était pas le coupable et qu'il avait perdu tout espoir en ce « clan pathétique » qui limitait ses capacités.
Quelque chose avait définitivement changé chez Itachi.
Un soir de pleine lune, le plus talentueux des membres de cette famille, assassina en une seule nuit la totalité du clan exceptée une personne : Sasuke, son jeune frère. Il lui révéla alors qu'après avoir assassiné Shisui Uchiha, son meilleur ami, il avait atteint l'évolution ultime du Sharingan : le Mangekyou Sharingan. Il lui répéta qu'il avait perdu tout espoir en ce clan pathétique et lui expliqua qu'il avait simplement voulu tester ses capacités. La seule raison qu'il ait donné à Sasuke pour expliquer le fait qu'il l'ait laissé en vie sera qu'il voulait qu'il obtienne lui aussi le Mangekyou Sharingan et qu'il se batte contre lui pour tester une fois de plus ses capacités. Il évoquera aussi le fait que si Sasuke parvient à obtenir le Mangekyou Sharingan, il sera la 3ème personne à le posséder... (personne ne sait de qui il parlait et ce point reste un des grand mystère du manga...)
Depuis ce jour, Itachi a fuit Konoha et à rejoint l'organisation criminelle de l'Akatsuki. Au sein de cette organisation, il fait équipe avec Kisame. Ce duo est chargé de récupérer Kyubi à Naruto. Ils tenteront de le capturer par 2 fois mais échoueront à chaque fois...
Extrêmement doué, Itachi compte parmi les ninjas les plus puissants que nous connaissons dans le manga, son Mangekyou Sharingan lui conférant des pouvoirs incroyables.
